Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся неуклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов и широким спектром внесуставных (системных) проявлений.

По данным Всемирной организации здравоохранения РА уже давно превратился из медицинской в социально-экономическую проблему XXI века. Основанием для подобного вывода послужили следующие факты.

РА – широко распространенное заболевание – им страдает более 1% населения Земли. Через 12-15 лет от начала заболевания примерно 70% пациентов теряют трудоспособность, а треть становится полными инвалидами. При этом 75% больных становятся инвалидами в до пенсионном возрасте – женщины до 44 лет, а мужчины до 49 лет. Жизненный прогноз пациентов с РА столь же неблагоприятен, как и при онкологических заболеваниях (лимфогранулематоз IV стадии), инсулин-зависимом сахарном диабете, инсульте и трехсосудистом поражении коронарных артерий. Средняя продолжительность жизни больных РА на 10-15 лет короче ожидаемых возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость при системных вариантах этого заболевания не превышает 50%.

Абсолютно доказанным считается и другой неутешительный факт — при РА отмечено 2-х кратное увеличение смертности от инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с общей популяцией, и более того показатели сердечно-сосудистой летальности больных РА оказались выше, чем в такой классической группе риска, как больные сахарным диабетом. Примечательно, что увеличение риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний прослеживается уже в дебюте РА, ассоциируется с тяжестью суставного синдрома и серопозитивностью по ревматоидному фактору, а не с классическими (гипертония, курение, гиперлипидемия, диабет и др.) факторами риска развития атеросклероза.

Экономический ущерб, причиняемый РА, сопоставим с затратами на лечение ишемической болезни сердца (включая операции АКШ) и опухолевых заболеваний. Так по данным, Национального института здоровья США в 1995 году на заболевание суставов в этой стране потрачено 82,4 млрд. долларов. В Западной Европе стоимость 1-го больного РА равняется 15 000 евро/год.

Поскольку этиология РА неизвестна — это делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии, нацеленной, в идеале, на излечение от страдания. Накопленные знания о механизмах развития воспаления и аутоиммунитета послужили основанием для разработки концепции ранней (не позднее 3-х месяцев от дебюта артрита) и агрессивной «патогенетической (базисной) терапии» — лечение цитостатическими препаратами (метотрексат, лефлюнамид, циклофосфан), пришедшими в ревматологию, в основном, из онкологии со всеми их очевидными достижениями и не менее явными недостатками.

За последние 10 лет современная ревматология совершила огромный рывок в разработке и внедрении в клиническую практику новейших базисных противоревматических препаратов, что привело к существенному улучшению качества жизни, отдаленного прогноза, а, следовательно, — увеличению выживаемости пациентов. С 1985 года и до настоящего времени «золотым» стандартом лечения ревматоидного артрита (РА) остается метотрексат (МТ). Несомненными достоинствами данного препарата, пришедшего в ревматологическую практику из онкологии, являются высокая эффективность (до 65%) и относительно хорошая переносимость у большинства пациентов. Дальнейший прогресс в разработке новых высокоэффективных базисных препаратов привел к созданию лефлуномида (Арава, Aventis) – первого препарата, специально созданного для лечения ревматоидного артрита.

В отличие от МТ, преимущественно влияющего на пуриновый метаболизм, основное действие лефлуномида связано с подавлением синтеза пиримидинов. Напомним, что по химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, терапевтическая активность которого связана с образующимся в желудочно-кишечном тракте и плазме активным метаболитом – малононитриламидом («терифлуномид», А77-1726), составляющего более 95% препарата в кровяном русле. Метаболит А77-1726 угнетает синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрофолатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата, что приводит к изменению целого ряда иммуновоспалительных каскадов: торможению пролиферации активированных Т-лимфоцитов в G1 фазе клеточного цикла; блокированию стимулирующего действия провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-10, TNF-α, IFN-γ); уменьшению Т-зависимого синтеза антител В-лимфоцитами; повышению продукции TGF-β, блокирующего пролиферацию Т/В-лимфоцитов и ряду других эффектов. В отличие от метотрексата, А77-1726 не влияет на механизмы фагоцитоза человека, не подавляет синтез интерлейкина-6 (что проявляется лишь умеренным снижением уровней СОЭ и С-реактивного белка на фоне терапии), не снижает продукцию интерлейкина-4 или рецепторов интерлейкина-2. Таким образом, многоплановость фармакологической активности препарата, наличие иммуномодулирующих механизмов, наряду с отсутствием прямого цитотоксического действия, не позволяют отнести его к классическим цитостатикам.

Эффективность и безопасность лефлуномида в популяции пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом доказана в ходе целого ряда многоцентровых контролируемых исследований. Наиболее крупное многоцентровое рандомизированное плацебо-контроллируемое исследование (РКИ), сравнившее эффективность метотрексата (7,5-15 мг/нед.) и лефлуномида (100 мг/сутки в течение первых 3-х дней, затем ежедневно по 20 мг/сутки), проведено в США (контролируемое Food and Drug Administration, FDA), в 1999 году и включало в себя 482 пациента (Protocol US301). Анализ эффективности терапии, проведенный к концу 52-й недели приема препаратов, показал, что при сравнимой частоте отмен из-за нежелательных реакций (22% в группе лефлуномида, и у 10,4% получавших МТ), эффективность лефлуномида по крайней мере не уступает МТ (достоверный ответ по критериям ACR20 отмечался у 52% пациентов, принимавших лефлуномид и 46% в группе метотрексата). Оценка рентгенологического прогрессирования деструкции суставов также не выявила статистически значимого различия между МТ и лефлуномидом. Следует особо подчеркнуть отсутствие значимого гепатотоксического влияния лефлуномида, о чем свидетельствуют результаты анализа национальных баз данных США (FDA) и стран западной Европы (EMEA), специально посвященному данному вопросу. Результаты исследований, изучавших эффективность комбинированной терапии лефлуномида с МТ доказали отсутствие достоверного нарастания частоты побочных эффектов. Тем не менее, данные литературы и собственный клинический опыт наблюдения свидетельствуют о необходимости более тщательного мониторирования возможного развития нежелательных реакций у таких пациентов. Учитывая множественность и уникальность механизмов действия лефлуномида, обосновывающих теоретическую возможность усиления антипролиферативного и противовоспалительного эффекта препарата при использовании его в сочетании с блокаторами TNF-α, представляют особый интерес сообщения об эффективности подобной комбинации, не уступающей в эффективности комбинации с метотрексатом. Преимущественное влияние лефлуномида на Т-клетки позволяет предположить потенциальную эффективность сочетанного использования с моноклональными антителами к CD20 (ритуксимаб), что, однако, требует проведения соответствующих дополнительных исследований.

Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что лефлуномид, соответствующий всем международным критериям базисного противоревматического препарата, наряду с метотрексатом занял достойное место в лечении больных с активным ревматоидным артритом и псориатической артропатией.

Список использованной литературы (основной):

Поделюсь с вами своей историей.Первые признаки ревматоидного полиартрита у меня появились в 2013 году. Вначале сильно мучили боли, сейчас меньше, а может привык. Врач прописал базисный препарат «МЕТОТРЕКСАТ». Но спустя время понял (и по анализам крови) было видно, что он не помогает. На консультации один доцент медицинских наук мне сказал, что «МЕТОТРЕКСАТом» российского производства я только себя отравляю. В результате пришлось перестать принимать недействующий препарат. По прошествию некоторого времени почувствовал, что суставы без лечения препаратами становятся всё менее подвижными. Поэтому стал искать другие препараты.

На консультации

Мне посоветовали попробовать импортный препарат «Арава». Сначала изучил как его принимать,узнал возможные побочные проявления данного лекарственного средства, но несмотря ни на что, решил всё же купить его. Взял в дозировке 20 мг. в упаковке 30 шт.

Мне посоветовали

После приема первой дозы препарата в количестве 100 мг уже на следующий день я заметил уменьшение припухлости суставов — в данном случае пальцев рук). Прочитал, что эффект появляется после 4 недель применения и нарастает в течение полугода.Прошло 2 недели и я уже чувствую облегчение. Сейчас принимаю по одной таблетке в день( по 20 мг). В будущем планирую снизить дозу до 10 мг. Коробка, кстати, защищена от вскрытия специальными наклейками.

После приема первой

Да, препарат дорогой. Я купил его за 3 600 руб. за упаковку (30 табл). Но, наверно его дороговизна обусловлена хотя бы тем, что он помогает людям хоть как то бороться с проявлениями данной болезни.

Да, препарат дорогой.

Успехи в изучении основных звеньев патогенеза РА и понимание роли пролиферации активированных Т–лимфоцитов, вызывающих развитие реакции гиперчувствительности по Th1–механизму (синтез ФНО–a, IFNg, IL–2, IL–12) , выделяющих медиаторы, регулирующие функции В–клеток, макрофагов, фибробластов (синтез провоспалительных медиаторов), позволили определить ключевую роль этих клеток в развитии и прогрессировании ревматоидного синовита .
Лефлуномид (Арава) (производства фармацевтической компании Aventis, Германия) – препарат, созданный специально для лечения РА, ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата. Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т–клеток в фазе G1 клеточного цикла . Изменяется Т–клеточный аутоиммунный ответ: подавляется синтез провоспалительных цитокинов, уменьшается синтез антител В–клетками . Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–kb (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов), угнетение ЦОГ–2 , синтеза молекул адгезии , повышение продукции цитокина TGFb , блокирующего пролиферацию Т– и В–лимфоцитов.
Лефлуномид является «пролекарством», в желудочно–кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит – малононитриламид (А77 1726), имеющий, в отличие от лефлуномида, открытое боковое ароматическое кольцо (рис. 1). Именно действием активного метаболита А77 1726 опосредована терапевтическая активность лефлуномида. Под воздействием А77 1726 не уменьшается количество клеток. Лефлуномид не влияет на фагоцитоз человека и не снижает продукцию IL–4 или рецепторов IL–2 . Все вышеперечисленные свойства позволяют рассматривать лефлуномид в большей степени как иммуномодулятор, нежели как иммунодепрессант . Кроме того, лефлуномид способен угнетать синтез ЦОГ–2, влияя на баланс простагландинов в зоне воспаления .
Период полувыведения лефлуномида составляет от 14 до 18 дней. Выводится препарат через почки и желудочно–кишечный тракт в равных соотношениях . Побочные эффекты при лечении лефлуномидом наблюдаются у >5% пациентов и носят преимущественно легкий или умеренный характер . По современным данным, использование лефлуномида не сочетается с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований . В сентябре 1998 г. лефлуномид был одобрен Министерством пищевой и лекарственной промышленности США для использования при РА; с этого времени в мире насчитывается более 200000 пациентов, принимающих препарат для лечения РА .
Препарат Арава (лефлуномид) относительно недавно стал использоваться для лечения РА в нашей стране. В предыдущих наших сообщениях мы представляли опыт лечения данным препаратом 50 больных активным РА в течение 18 месяцев. К настоящему времени накоплен опыт по лечению больных РА в течение 3–х и более лет, что мы хотели бы отразить в данной статье.
Арава была назначена 50 больным активным РА. Эта группа больных была представлена преимущественно женщинами (92% больных); 84% пациентов были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ); средний возраст больных составил 54,5±12,4 года; у 30% больных длительность РА к моменту назначения Аравы была менее 3–х лет, у 46% – 4–10 лет и у 24% – более 10 лет. У 70% больных регистрировалась III–IV рентгенологические стадии. За исключением 2 больных активность РА была II–III степени, а по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) с использованием индекса активности болезни (Disease activity score – DAS) все больные были с умеренной и высокой активностью РА. Внесуставные проявления к началу терапии были у 35 больных (70%) и были представлены: общеконституциональными проявлениями (лихорадка, лимфоаденопатия, анемия, снижение массы тела) у 56%, ревматоидными узелками у 14%, проявлениями васкулита и полинейропатии у 44% больных, в 1 случае имел место синдром Шегрена, в 1 – был выявлен перикардит и в 1 – миокардит.
33 больных этой группы (66%) были в возрасте старше 50 лет. Их средний возраст составил 61,03±8,17 года (М±d), при этом 15 больных (46%) были в возрасте до 60 лет, 11 пациентов (33%) – до 70 лет и 7 – (21%) – старше 70 лет. Серопозитивными по ревматоидному фактору (РФ) были 88% пожилых больных, активность заболевания по DAS у 75% из них соответствовала высокой степени, внесуставные проявления выявлялись к началу терапии Аравой у 64%. Среди пожилых больных сопутствующая патология органов пищеварения наблюдалась у 14 пациентов: анамнез язвенной болезни желудка или 12–перстной кишки соответственно у 3–х и 4–х больных; эрозивного гастрита у 2–х пациентов; у 6 больных выявлялись клинические и УЗИ признаки желчно–каменной болезни и хронического холецистита. Патология мочеполовой сферы была представлена преимущественно мочекаменной болезнью (10 больных). В 5 случаях выявлялись заболевания женских половых органов: миома матки, эндометриоз – у 4 и 1 пациентки соответственно. У 2 пациентов имелся хронический простой бронхит вне обострения, у 1 – бронхоэктатическая болезнь, в анамнезе у 1–й пациентки был инфильтративный туберкулез. У 13 больных имела место артериальная гипертензия.
Препарат назначался по стандартной схеме: первые 3 дня по 100 мг/сут., далее по 20 мг/сут. Доза временно уменьшалась у некоторых больных до 10 мг/сут. при появлении реакций непереносимости. Эффективность Аравы оценивалась по влиянию на показатели активности и прогрессирования РА. Оценивалась выраженность суставного синдрома (количество болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли и общее состояние здоровья по визуальной аналоговой шкале, индекс Ritchie), продолжительность утренней скованности, функциональное состояние больных (тест Lee, опросник состояния здоровья – HAQ), рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному нами методу Шарпа с подсчетом количества эрозий в кистях и стопах и степени сужения суставной щели; для оценки темпа прогрессирования деструкции и сужения суставных щелей использовали коэффициент прогрессирования (Кпр.). Наличие и динамику внесуставных проявлений оценивали клинически и с использованием рентгенологических и ультразвуковых методов. Лабораторно оценивали СОЭ, СРБ, а также биохимические, клинические показатели крови и анализы мочи.
Появление эффекта Аравы отмечается через 4–5 недель от начала терапии у большинства больных. Общий эффект терапии по критериям ACR за 36 месяцев непрерывного лечения Аравой представлен в таблице 1. Видно, что через 1 месяц лечения уменьшение параметров активности на 20–70% отмечается у 24% больных, а через 4 месяца – уже у 72% больных. Причем у половины больных к 4–м месяцам терапии эффективность достигает 50–70% улучшения (хороший и очень хороший эффекты лечения). Через 12 месяцев лечения эффективность Аравы отмечается более чем у 90% больных и сохраняется на том же уровне при продолжении лечения в более длительные сроки. Концентрация СРБ (табл. 2) через месяц терапии снижается практически в 2 раза – с 2,83 мг% до 1,46 мг% (p Оценивая динамику индекса активности болезни (DAS) в различной его модификации – DAS3, DAS4, DAS28 (рис. 2), можно увидеть, что Арава через 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев достоверно снижала активность заболевания, причем выраженность уменьшения DAS соответствовала хорошему эффекту терапии (критерии EULAR). Так что через 6 месяцев лечения Аравой клинико–лабораторная ремиссия по критериям EULAR была достигнута у 13% (DAS28) – 30% (DAS4) больных, через 12 месяцев лечения – более, чем у 1/4 больных а через 1,5 года – более чем у 50% больных (табл. 3), что совпадает с эффективностью Аравы по критериям ACR (табл. 1).
Следует отметить, что у большинства больных эффективность Аравы сохраняется на уровне 70% уменьшения количества болезненных и воспаленных суставов, уровня СОЭ и СРБ и при лечении в течение 3–х лет. При сравнении быстроты развития и выраженности эффекта Аравы в группе лиц старше 50 лет со всей нашей группой, лечившейся Аравой (50 больных) (табл. 4) принципиальных различий в эффективности терапии в двух группах не получено, хотя за первый месяц терапии эффект все же несколько меньше выражен у пожилых людей. Тем не менее через 4 недели лечения число воспаленных суставов (ВС) уменьшилось на =20%, а положительная динамика остальных параметров суставного синдрома приближалась к умеренному эффекту по критериям ACR. У пожилых больных в меньшей степени уменьшается болевой синдром (индекс Ричи – степень болезненности суставов при пальпации и уровень боли по 100–мм визуальной аналоговой шкале – ВАШ) (табл. 5). Динамика индексов активности DAS4 и DAS28 в группе пожилых больных представлена в таблице 6 и также отражает сходную эффективность Аравы у больных различного возраста.
Нами уже сообщалось, что Арава замедляет рентгенологическое прогрессирование, причем резкое уменьшение появления новых эрозий в суставах кистей и стоп отмечалось уже через 6 месяцев от начала терапии, тогда как при применении других БПВП отчетливое замедление прогрессирования деструкции отмечается к 12 месяцам непрерывной терапии . Описан нами и случай репарации костной эрозии у больного с длительным активным РА через 18 месяцев лечения Аравой на фоне развившейся ремиссии (рис. 3) . При пролонгации лечения Аравой в сроки до 36 месяцев у 3–х больных отмечалось минимальное увеличение числа костных эрозий (1–2 за 12 месяцев), а в остальных случаях новые эрозии в мелких суставах не возникали (рис. 4)
Следует отметить хорошую переносимость Аравы как в ранние, так и в поздние сроки ее применения. Большинство нежелательный реакций развиваются в первые месяцы лечения. И в группе больных пожилого возраста применение лефлуномида показало удовлетворительную переносимость препарата, хотя и несколько хуже, чем в группе больных менее 50 лет (табл. 7). Развитие различных нетяжелых побочных реакций, которые не всегда были связаны с приемом Аравы, отмечалось у 89% больных (29 больных). Именно у пожилых больных (табл. 7) чаще развивались характерные для Аравы симптомы непереносимости. Наиболее частыми и определенно связанными с проводимой терапией являлись аллергические проявления кожной локализации (зуд, реже с сыпью) у 67% больных, а также нарушения функции ЖКТ (диарея, метеоризм, тошнота) у 16 больных (48%). Именно у пожилых больных мы были вынуждены отменить Араву в 6 случаях из–за стойкого кожного зуда и в 1 случае из–за рецидивирующей диареи средней интенсивности, несмотря на временные перерывы в лечении, уменьшение дозы до 10 мг/сут. и назначение лечения симптомов непереносимости. У лиц младше 50 лет эти нежелательные симптомы были менее стойкими и постепенно проходили без окончательной отмены Аравы. У половины больных, которым Аравы была отменена из–за зуда, в анамнезе были аллергические реакции на другие базисные препараты, что должно служить ориентиром для врача для более внимательного отношения к таким больным. У 4 пожилых больных отмечалось увеличение концентрации сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, g–глутамилтранспептидазы более чем в 1,5 раза, однако ни в одном случае это не послужило причиной прекращения лечения и проходило самостоятельно. Повышенное выпадение волос чаще отмечалось у лиц молодого возраста, но было и у 5 больных старше 50 лет. При уменьшении дозы или перерыве в лечении до 3–4 недель выпадение волос прекращалось и при возобновлении лечения более не рецидивировало.
Связанный с приемом препарата гриппоподобный синдром (flu–синдром), проявляющийся периодами недомогания, ознобом, субфебрилитетом, миалгиями и усилением болей в суставах, развивался только у пожилых больных (в 3–х случаях) и проходил после кратковременного перерыва в лечении.
За 36 месяцев лечения Аравой зарегистрировано 37 случаев ОРВИ у 11 больных, не носившей затяжного характера и не отличавшейся от респираторных заболеваний в анамнезе. У 3 больных отмечались признаки острой пневмонии; у 1 больной дважды обострялся хронический пиелонефрит. Во всех случаях появления симптомов инфекции лечение Аравой прерывалось, проводилась антибактериальная терапия. После купирования инфекционного заболевания прием лефлуномида возобновлялся. Частота инфекционных заболеваний на фоне Аравы не зависела от возраста больных.
Развитие инфекционных заболеваний, транзиторное повышение уровня ферментов печени, кратковременное нестабильное течение АГ свидетельствуют лишь о возможной или неоцененной их связи с приемом препарата (с учетом длительного приема НПВП, наличия сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии). Не отмечалось тяжелого течения инфекционных заболеваний, выраженного нарушения функции печени, стойкого повышения АД, резистентного к гипотензивной терапии. За период наблюдения не было зафиксировано ни одного случая развития серьезных побочных проявлений.
В литературе описывается, что на фоне Аравы примерно у 7–8% больных появляется артериальная гипертензия или утяжеляется ее течение , однако в нашей группе больных вне зависимости от возраста этот феномен не отмечался, хотя 13 больных, получавших Араву, страдали артериальной гипертензией и получали антигипертензинвую терапию. Описано при применении Аравы в пожилом возрасте развитие нейропатии: чаще – сенсорная нейропатия и реже – сенсо–моторная нейропатия . Возраст больных колебался от 57 до 78 лет, средняя длительность лечения к моменту первых проявлений нейропатии – 7,5 мес. (от 3 недель до 29 месяцев). Всем больным проводилась сопутствующая терапия различными препаратами, в том числе противодиабетические средства (4), статины (2), альмитрин (1). После отмены лефлуномида у половины пациентов симптомы нейропатии уменьшились, у остальных сохранялись без нарастания. К сожалению, из данных сообщений трудно понять связь данной патологии с приемом Аравы или с проявлением сопутствующих заболеваний (диабет, атеросклероз).
Таким образом, Арава является эффективным базисным средством лечения больных РА. Частота развития эффекта и частота развития симптомов непереносимости практически не зависит от возраста больных, хотя препарат в нашей группе больных чаще пришлось отменять из–за непереносимости у пациентов старше 50 лет.
Литература
1. Балабанова Р.М. «Ревматоидный артрит» в Руководстве по ревматологии М., 1997
2. Насонов Е.Л. “Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения”. Русский медицинский журнал, т 9,№ 7–8, 2001, 265–270.
3. Чичасова Н.В. «Лечение различных вариантов течения ревматоидного артрита» Московский мед. журнал, 1997, №1, 21–26
4. Berner B, Akca D, Jung T, et al. Analysis of Th1 and Th2 cytokines expressing CD4+ and CD8+ T cells in rheumatoid arthritis by fiow cytometry. J Rheumatol 2000;27:1128.
5. C.M. Weyand. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;39:3–8.
6. Breedveld FC. New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;53:3–7.
7. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, Webster DJ, Xu Y–Z, Caulfield JP, et al. The immunosuppressant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1043–9.
8. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW, Bremer EG, Finnegan A. Ragulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation 1996;61:635–42.
9. Manna SK, Aggarwal BB. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF–dependent nuclear factor–kb activation and gene expression. J Immunol., 1999,162,2095–2102.
10. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide inhibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS. Br.J.Rheumatol., 1997,120,49
11. Kraan M.C., Reece R.G., Barg F.C., et al. Expression of ICAM–1 and MMP–12 in rheumatoid synovial tissue after treatment with leflunomide or methotrexate. 63 Ann.Scient. Meet. Amer.Coll.Rheumatol., 1999,Boston.
12. Cao W, Kao P, Aoki Y., et al. A novel mechanism of action of the immunomodulatory drug, leflunomide: augmentation of the immunosuppressive cytokine, TGF–bl, and suppression of the immunostimulatory cytokine, IL–2. Transplaht. Proc., 1996,28,3079–3080.
13. Zelinski T, Muller HJ, Scheyerbach R, et al. differential effects of leflunomide on leucocytes: inhibition of rat in vivo adhesion and human in vitro oxidative burst without affecting surface marker modulation. Agents Actions 1994 Aug; 41 Spec. Iss.:276–8.
14. Lang R, Wagner H, Heeg K. Differential effects of the immunosuppressive agents cyclosporine and leflunomide in vivo: Leflunomide blocks clonal T cell expansion yet allows production of lymphokines and manifestation of T–cell–mediated shock. Transplantation 1995 Feb 15;59:382–9.
15. Prakash A, Jarvis B. Leflunomide: a review of its Use in Active rheumatoid Arthritis. Drugs 1999;58:1137–64.
16. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide ingibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS. Br.J.Rheumatol., 1997,120,49
17. Amitabh Prakash and Blair Jarvis. Leflunomide – a review of its use in active RA. Drugs 1999; 58:1137–1164.
18. Д.В.Решетняк, Е.Л.Насонов. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно–практическая ревматология, 616.72–002.77–08.
19. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. Two–year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methtrexate. Arthritis rheum. 1999; 42: Abstract.
20. Sciff MN, Strand V, Oed C, Loew–Fridirrich I. Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of RA. Drugs today. 2000;36:383–394.
21. American College of rheumatology, Erik Matteson, John J.Cush. Reports of leflunimide hepatotoxicity in patients with RA. 2001.
22. Н.В. Чичасова, К.А. Чижова, Е.В. Иголкина и соавт. «Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения». РМЖ, 2004, том 12, №2, стр. 124–128.
23. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневская М.З., Ращупкина З.П., Чичасова Н.В. Объективизация проявлений РА, характеризующих его эволюцию. I. Метод количественной оценки выраженности ревматоидного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп. Вопр. ревматизма 1981;3:11–15.
24. Felson DT., Anderson J., Boers M. et. al. ”The American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis” Arthr. Rheum., 1995, V.38: 727–735
25. Van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, Sluter WJ et al. Individual relationship between progression of radiological damadge and the acute phase response in early RA. J Rheumatol 1997;24:20–7.
26. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и соавт. Клиническое значение С–реактивного белка при РА (обзор литературы и собственные данные). Клин.Мед.1997;6:34–36.
27. Van der Heijde D.M.F.M, van`t Hof M.A, van Riel P.L.C.M, van Leeuwen M.A, van Rijswijk M.H, van de Putte L.B.A. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in RA. Ann Rheum Dis 1992;51:177–181.
28. Smolen J.S, Breedveld F.C, Eberl G, Jones I, Leeming M, Wylie G.L, Kirkpatrick J. Validity and reliability of the twenty–eight–joint count for the assessment of RA activity. Arthritis Rheum 1995;38:38–43.
29. Prevoo M.L.L, van`t Hof M.A, Kuper H.H, van Leeuwen M.A, van de Putte L.B.A, van Riel P.L.C.M. Modified disease activity scores that include twenty–eigth–joint counts. Arthritis Rheum 1995;38:44–48.
30. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van’t Hof MA, van Rijswijk MN, van de Putte LB, van Riel PLCM. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA . Arthritis Rheum. 1996; 39:34–40.
31. Заживление эрозий на Араве
32. АГ на Араве
33. Carulli M.T. “Peripheral neuropathy: an unwanted effect of leflunomide?” Rheumatology? 2002? 41: 952–953
34. K. Martin., F. Bentaberry, C. Dumoulin et.al. “Neuropathy associated with leflunomide: a case series” Ann. Rheum. Dis., 2005, 64: 649–650

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинических исследований по оценке лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако А771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.

Лефлуномид противопоказан беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.

Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка менструации или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

При приеме по неосторожности лефлуномида в I триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5.4% живых новорожденных в сравнении с 4.2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид и 4.2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0.02 мг/л), т.к. по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0.02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0.02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0.02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.

Процедура «отмывания»

После прекращения лечения лефлуномидом:

  • колестирамин 8 г назначают 3 раза/сут в течение 11 дней;
  • в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, назначают 4 раза/сут в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0.02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому женщинам в период грудного вскармливания не следует назначать лефлуномид.

В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания следует отказаться.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при умеренной или тяжелой почечной недостаточности (из-за незначительного опыта клинических наблюдений). Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Применение у детей

Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков в возрасте до 18 лет, т.к. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

Применение у пожилых пациентов

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Особые указания

Препарат Арава® можно назначать только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезная побочная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Беременность и лактация», и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.

При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное применение колестирамина или активированного угля.

Вследствие длительного T1/2 активного метаболита лефлуномида А771726 при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».

Реакции cо стороны печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам, метаболизируется в печени и выводится с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов с заболеваниями печени применение лефлуномида не рекомендуется.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес терапии. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.

Необходимо определять активность АЛТ в крови до начала терапии препаратом Арава®, затем, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и впоследствии через каждые 6-8 недель.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ

При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН активности АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.

Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует назначить колестирамин или активированный уголь по схеме «отмывания» (как описано в разделе «Беременность и лактация»).

На фоне применения препарата Арава® пациентам рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

У пациентов с ранее имевшимися анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем каждые 6-8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

— у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;

— у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;

— у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава® и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».

Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:

— тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);

— выраженное нарушение функции костного мозга;

— тяжелые инфекции.

Совместное применение с другими видами лечения

В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми в/м или назначаемыми перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на применение другого препарата базисной терапии (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).

Аналогичным образом недавнее лечение гепато- или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.

Дерматологические реакции

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек следует отменить прием препарата Арава® и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекционные осложнения

Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры «отмывания».

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Периферическая невропатия

Были сообщения о случаях периферической невропатии у пациентов, получавших лечение препаратом Арава®, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптомы сохранялись.

Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повышать риск периферической невропатии. При развитии периферической невропатии у пациента, получающего препарат Арава®, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры выведения препарата, описанной в разделе «Беременность и лактация».

Артериальное давление

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД, т.к. во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.

Взаимодействие

Необходима осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под при участии изофермента CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВС.

Рекомендации для мужчин

Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца), если лефлуномид принимают мужчины. Экспериментальные исследования на животных в этом направлении не были проведены. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Беременность и лактация».

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Отсутствует соответствующая информация. Однако при возникновении побочных реакций со стороны нервной системы, например, головокружения, пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Рубрики: Статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *